L'origine dell'insediamento per alcuni studiosi si fa risalire all'alto Medioevo (900) quando la gente di Ugento, Felline e Casarano, per sfuggire alle incursioni saracene, si rifugiarono nell'entroterra, mettendo a coltura la fertile terra circostante.

Data la mancanza di informazioni, tale ipotesi appare improbabile; si ritiene perciò che il casale sia stato fondato in un periodo di invasioni visto che sorgeva più internato rispetto ad altri centri, lontano dalle vie di comunicazione.

Anche sull’origine del suo nome esistono versioni diverse: v’è chi lo fa derivare dalla melissa, pianta erbacea dai fiori bianchi, e chi invece dalla copiosa quantità di miele.

Nel 1723 il feudo venne incorporato nel Marchesato di Taviano appartenente ai Caracciolo.

Nel 1816 Melissano divenne frazione del Comune di Casarano, finché, nel 1921, ottenuta l’autonomia amministrativa, divenne Comune indipendente.