Guagnano in origine faceva parte dell’Agro Oritano insieme ad alcuni villaggi, sorti in epoca anteriore, i cui abitanti vi si stabilirono.

Alla fine del secolo XIII, la località era feudo della Contea di Lecce.

Divenuta possesso dei signori Orsini del Balzo, principi di Taranto, passò successivamente al barone Matteo de Adimaris, alla famiglia Sambiasi, agli Zurlo, ai Paladini, ai Galateo, ai Lopez quindi ai Santoro e ai Mattehei, agli Albrigi, ed infine ai Filomarini, duchi di Cutrofiano.

A Guagnano la chiesa Matrice, costruita nel 1752, presenta il suo interno a tre navate e dieci altari di stile incerto.

Nel 1811 a Guagnano fu aggregato un grosso villaggio: Villa Balbassarri, ancora oggi frazione del Comune.

Il nome del paese deriverebbe secondo alcuni da “guadagno” per la presenza di attività lucrose che si esercitavano sul posto, secondo altri invece il termine deriverebbe da un antico termine dialettale che vuol dire “luogo paludoso”.